С распространением генитальных вирусных инфекций сталкивается все больше людей, поэтому вопрос лечения папилломавирусной инфекции становится с каждым днем актуальнее. В силу сложной природы вирусов подобные заболевания вызывают ряд трудностей при контроле и лечении. Чаще всего при диагностике и осмотре области половых органов и анального отверстия врачи выявляют герпетическую и папилломавирусную инфекции. Эта статья посвящена знакомству с методами лечения пациентов (мужчин и женщин) с аногенитальными поражениями, причиной появления которых стал ВПЧ (вирус папилломы человека).

Что такое папилломавирусная инфекция

Данное заболевание относится к группе хронических инфекционных. В основной массе случаев повреждения локализуются на коже и слизистых оболочках, при этом наблюдается длительное воспаление участка и образование папиллом. Сейчас медициной изучено более сотни различных штаммов ВПЧ, все они в той или иной степени повреждают кожный покров и слизистые. Путями передачи вируса папилломы человека служат бытовой (заражение через самые обычные предметы после контакта открытой зоны на коже – ссадины или царапины – с зараженными поверхностями) и половой.

Папилломавирусная инфекция не просто неприятна некрасивыми бородавками или кондиломами, но и может представлять определенную опасность для человека, поскольку отдельные штаммы вируса становятся причиной рака половых органов у мужчин и женщин. При выявлении наличия папилломавирусной инфекции в организме прибегают к мероприятиям, направленным на обнаружение ДНК посторонних микроорганизмов у пациента. Лечение заболевания заключается в механическом устранении новообразований на коже, повышении защитной функции иммунитета.

В профилактических целях населению показана вакцинация против папилломавирусной инфекции, эта процедура оказывается наиболее эффективной в плане предупреждения заражения.

Классификация папилломавирусной инфекции

Согласно работам J. Handley, к ВПЧ-поражениям следуют отнести следующие образования:

Различные наросты на коже (аногенитальные и вульгарные бородавки, остроконечные кондиломы);

Развивающиеся симптоматические внутриэпителиальные доброкачественные опухоли (плоские кондиломы);

Бессимптомные внутриэпителиальные опухоли, не сопровождающиеся дисплазией;

Латентные формы, при которых не выявлено изменения тканей и нарушения работы генетического аппарата клеток, но обнаружена ДНК вируса.

Главной задачей при лечении аногенитальных ВПЧ является ликвидация очагов поражения папилломавируса наиболее подходящим методом, а также стимуляция иммунитета на борьбу с инородными микроорганизмами, либо сочетание сразу нескольких подходов терапии. Все меры, направленные на лечение бородавок, делятся на отдельные группы.

Методы лечения аногенитальных бородавок

Деструктивные (механические) методы. Среди них выделяют два типа – физические и химические. К первым относятся: удаление хирургическим способом (иссечение), лечение холодом (криотерапия), электрохирургическое воздействие, лазеротерапия. Ко второй группе причисляют: использование медикаментов, предназначенных для остановки роста бородавок (азотная и трихлоруксусная кислота, солкодерм).

Терапия с применением цитотоксинов, запускающих процесс самоуничтожения клеток. Назначаются подофиллин, подофиллотоксин, 5-фторурацил.

Иммунологические методы. Лечение интерферонами группы альфа, бета и гамма.

Комбинация сразу нескольких методов.

При устранении ВПЧ-поражений предпочтительным является сочетание физических и химических деструктивных методов, использование цитотоксинов, также дают положительный эффект методы, включающие деструкцию поврежденных очагов, повышение общего и местного иммунитета.

Выбирая необходимую терапию для пациента, врач должен ориентироваться еще на четыре важных момента:

Насколько будет эффективно лечение при выявленной патологии;

Как часто случаются рецидивы после назначения процедур или препаратов;

Степень переносимости (количество побочных эффектов);

Простота выполнения манипуляций.

Физические деструктивные методы удаления папиллом

Главное отличие этого лечения заключается в том, что при воздействии на участок разрушение пораженных тканей происходит сразу же, в то время как при использовании других методов необходим определенный срок, чтобы получить результат. Так, папилломы могут оставаться на коже в течение еще нескольких часов или недель после начала терапии. Однако заживление зоны после воздействия физическими методами занимает ничуть не меньше времени. В медицинской литературе говорится о том, что вероятность рецидива никак не связана с тем, какой выбран способ лечения, отсюда следует вывод о малой значимости преимуществ механических методов. Отмечается, что для их использования требуются специальные кабинеты, оснащенные дорогостоящим оборудованием, персонал, способный им пользоваться, сертификация процедуры. Все эти сложности делают деструктивные методы практически невозможными в условиях малых медицинских центров, где место отведено лишь для дерматовенеролога, гинеколога и уролога. Таким образом, врачу приходится искать другие пути и прибегать к консервативным методам лечения.

Химические деструктивные методы удаления папиллом

Для реализации терапии применяют концентрированные растворы кислот, щелочей и других химических веществ. Так, могут использоваться ферезол, перекись водорода, акрихин и хингамин в жидком виде, медикаменты, включающие салициловую, молочную, уксусную, азотную кислоты, сок травянистых растений – туи, чистотела. Примечательно, что воздействие всех названных препаратов трудно спрогнозировать, а также предусмотреть возможные побочные эффекты. Каких-либо полноценных исследований, предоставляющих статистические данные, очень мало. Вместе с тем есть ряд препаратов, картина при применении которых более или менее ясна. Так, зарубежные медики и отечественные специалисты без особых опасений назначают трихлоруксусную и азотную кислоту, помимо этого используется кислотосодержащий медикамент – солкодерм.

Удаление папиллом трихлоруксусной и азотной кислотами

Что касается первого из медикаментов (ТХУ), то при лечении ВПЧ он должен быть в концентрации, равной 80-90%. После нанесения он приводит к местному некрозу (отмиранию) новообразовавшихся клеток. Подобно действует и раствор азотной кислоты. Этот деструктивный метод достаточно популярен из-за низкой стоимости и простоты операции.

Показаниями для назначения являются кондиломы женских наружных половых органов и головки мужского полового члена. Также уместно воздействие кислотой при противопоказаниях к применению цистотоксических методов или лазеротерапии. Также с осторожностью и только в крайних случаях ТХУ назначают при обнаружении вагинальных и уретральных папиллом. Процент эффективности подобных препаратов достигает отметки в 70-80. Треть пациентов после лечения страдает появлениям язвочек и мокнутия.

Удаление папиллом солкодермом

Водный раствор для наружного применения, активными компонентами выступают продукты распада несколько органических кислот – щавелевой, уксусной и молочной, а также азотной кислоты и ионов металлов. Препарат существенно выделяется на фоне других медикаментов, применяемых при использовании деструктивных методов лечения. Солкодерм характеризуется следующими свойствами и механизмом воздействия:

Приводит к мгновенной фиксации ткани;

Действует только на зону нанесения;

Поврежденная зона изменяет окраску сразу после обработки раствором;

Ткань, развитие которой приостановлено, подвергается процессу мумификации – высыхает и темнеет;

Образовавшаяся некротическая ткань отторгается самостоятельно.

При этом солкодерм редко приводит к каким-либо осложнениям (инфекции или образованию рубцов), а срок заживления участка невелик. Лечение не требует специальных условий и оборудования, поэтому проводится амбулаторно. Назначается при остроконечных кондиломах любой локализации, достаточно единовременного нанесения раствора.

Цитотоксические препараты для удаления генитальных бородавок

Подофиллин

Сокращенно – ПФ. Препарат изготавливается из вытяжки, полученной из корневищ растений P. pelatum и P. emodi. При избавлении от ВПЧ применяют раствор с концентрацией в 10-25%, соединенный с этанолом или настойкой бензоина. Нередко используется при терапии медиками из Великобритании. Механизм действия заключается в связи с аппаратом микротрубочек клетки и подавлением митоза (деления), что прекращает транспортировку нуклеиновых кислот, приводит к торможению синтеза ДНК и блокирует размножение тканей. В РФ подофиллин регистрацию не получил. Некоторые авторы скептически относятся к препарату и предостерегают от самовольного его использования. Так, Pedersen et al. называет ПФ грубо очищенным растительным экстрактом, изученным медициной недостаточно. Авторы утверждают, что в 20-процентном растворе ПФ десятую долю занимают мутагенные флавоноиды – кверцетин и кемферол, поэтому допустимо использовать только высокоочищенные подофиллины. Что касается пациентов, то ПФ должен быть разрешен к самостоятельному нанесению только после предварительных разъяснений.

Подофиллотоксин

Вещество, считающееся наиболее активным и являющееся фракцией в составе описанного выше подофиллина. Форма выпуска различается – это могут быть растворы различной концентрации (0,25%, 0,3% и 0,5%), либо крема для наружного нанесения 0,15%, 0,3% и 0,5%. В РФ разрешены к применению обе формы подофиллотоксина (ПФТ). Он оказывается привлекателен из-за возможности использования самими пациентами и отличается при этом достаточной безопасностью. Терапия длится на протяжении 4-5 недель, за этот промежуток времени показано применение дважды каждые три последовательных дня.

Эффективность воздействия варьируется в зависимости от половой принадлежности пациента. Положительные результаты составляют 26-87% у мужчин, а у женщин – 50-77%. Однако в исследованиях, где говорится о таких процентах, сказано, что период наблюдения за больными отличался, а также не была проведена работа по фиксации рецидивов. Hendley отмечает избавление от папиллом лишь в 30-40% случаев, Bonnez и того меньше – лишь у 29%, по данным Wang, количество составляет 86,5%, а Kinghorn et al. – 86% (мужская аудитория) и 72% (пациенты-женщины). Статистика Syed показывает, что рецидивы возможны в 5,5% историях больных, если использовался раствор 0,3% и в 51%, когда наносился крем 0,3% или 0,5%, von Krogh заявляет о 38% при применении раствора 0,5%, Wang – о 17%, а Hellberg сообщает о 23% (при назначении крема 0,5%).

Среди побочных эффектов были названы местные воспалительные реакции (насчитывается 57% случаев), эритема (48%), болезненные ощущения (47%), появление зуда (44%), возникновение небольшого мокнутия и язв (39%). Каких-либо постоянных побочных эффектов не обнаружено, но все же желательно ограничивать ПФТ количеством в 0,2 мл за одно использование.

Handley придерживается точки зрения о том, что ПФТ показан при неороговевающих кондиломах, насчитывающихся в малом количестве и находящихся на наружных половых органах мужчин и женщин. Указывается, что препарат не производит должного действия при нанесении в области влагалища, уретры, перианальной зоны. Среди недостатков подофиллотоксина называют высокую цену, долгий срок применения и не столь уж впечатляющую эффективность.

5-фторурацил

Еще один препарат группы цитотоксинов – 5-фторурацил (5-ФУ), действие которого основано на нарушении синтеза клеточной и вирусной ДНК. При медикаментозном лечении ВПЧ используется в виде 5%-ого крема. Handley причисляет 5-фторурацил к эффективному лечению внутривлагалищных папиллом и кондилом задней части уретры.

В первом случае 5-ФУ наносят единожды на ночь на протяжении 1 недели, либо по схеме 1 раз в 7 дней на протяжении двух с половиной месяцев. Отмечается высокая эффективность, достигающая 85-90%, но не исключены и побочные эффекты – намокание, эрозии, что может закончиться тяжелой формой мокнущего контактного дерматита. У мужчин крем используется на ночь, сразу после мочеиспускания, длительность – 3-8 дней. Положительный исход при лечении бородавок наблюдается в 90-95%. Но опять-таки не обошлось без побочных эффектов, среди которых оказались сужение сосудов и мочевого канала уретры, нарушение выделения мочи, язвы.

Медики применяют 5-ФУ крайне редко, хоть он и стоит сравнительно немного, но при этом имеет слишком много нежелательных последствий. Кроме того, крем не может использоваться при беременности.

Как уже говорилось выше, метод лечения считается эффективным при отсутствии рецидивов. Если иметь в виду ВПЧ, то повторное возникновение заболевания не связано с выбором деструктивного (механического) метода. По этой причине стоит обратиться к еще одной группе консервативных методов – терапии иммунными препаратами, назначаются которые могут самостоятельно, так и в сочетании с другими схемами терапии.

Иммунологические методы лечения папиллом

Использование интерферонов (ИФ)

Поскольку ВПЧ способен сохраняться в эпителиальных клетках, а механические методы не исключают возникновение рецидивов, то имеет смысл назначать интерфероны, при этом показана монотерапия, также нередко прибегают к использованию медикаментов этой группы для комбинированного лечения.

ИФ – это белки внутреннего происхождения, участвующие в биорегуляции и способные оказывать противовирусное, антипролиферативное (препятствующим разрастанию тканей) и иммуномодулирующее действие. Все интерфероны делятся на три основные группы: лейкоцитарная, фибробластная, лимфоцитарная, либо О±-ИФ, ОІ-ИФ, Оі-ИФ, соответственно.

Способы применения препарата также различаются, допустимо местное нанесение, использование внутриочагово и системно (введение внутримышечно или внутривенно). Эффектом после назначения ИФ является снижение концентрации вирусной ДНК, что приводит к улучшению клинической картины и последующему восстановлению здоровой ткани.

Многие исследования воздействия ИФ на организм человека показали, что наружное применение препарата приносит наименьшую пользу. Некоторые специалисты признают необходимым использование интерферонов подобным способом только при выявлении очагов ВПЧ-инфекции, способных привести к нарушению функционирования органа или при наличии внутриэпителиальных новообразований, в том числе в тех случая, когда причиной их увеличения являются вирусы высокого онкогенного риска.

Различные авторы указывают на то, что при внутримышечном или подкожном введении интерферонов группы альфа в дозировке от 1,5 до 3 млн МЕ полная ликвидация папиллом была зарегистрирована у 11-100% пациентов.

Среди побочных эффектов при длительном применении ИФ появляются различного рода гриппоподобные явления, тяжесть которых варьируется в зависимости от использованной дозировки препарата. Чтобы избежать такого действия или ослабить его, осуществляется прием нестероидных противовоспалительных медикаментов.

В качестве системной монотерапии ИФ рекомендуются крайне редко. Во-первых, предсказать пользу от лечения достаточно сложно, во-вторых, его стоимость достаточно высока. По этим причинам данный метод не нашел повсеместного практического применения.

Существует группа исследователей, которая сообщает об эффективности внутриочагового использования интерферонов О± и ОІ. Успех наблюдался в 35-62,5% случаях – бородавки постепенно исчезали, причем это касалось как тех папиллом, которые подвергались воздействию, так и тех, что затронуты не были. Отмечается, что успеха удается достичь при внутриочаговом лечении О±-ИФ упорных к терапии плоских бородавок. При применении препарата в дозировке 1 млн МЕ внутриочагово папиллом не было у 78% пациентов спустя 4 месяца после лечения.

В России интерфероны можно приобрести как отечественного, так и зарубежного производства. Среди них оказались следующие: , интрон А, реаферон, реальдирон, кипферон и прочие. Предпочтение лучшего всего отдать медикаментам, полученным путем генной инженерии, нежели человеческим ИФ.

Существуют некоторые данные, указывающие, что есть положительный эффект от применения индукторов ИФ в качестве монотерапии. В частности имеется в виду использование лекарственного препарата – имиквимода , являющегося индуктором цитокинов и интерферонов альфа-группы. Наносится препарат трижды в неделю или каждый день на ночь в виде 5%-ого крема. Применение продолжается до полного устранения папиллом, но не дольше 4 месяцев. Успеха удалось достичь у 56% больных, если нанесения производились по первой схеме, во втором случае эффект наблюдался у 71%. Также есть свидетельства, говорящие об уменьшении количества высыпаний у 50% людей, поэтому общий процент полезного действия медикамента равняется 81-93. Повторное возникновение заболевания (исследования пациентов на протяжении года) зафиксированы у 13-19%. Однако обратной стороной частого применения имиквимода стали покраснения, возникновение отечности, эрозий. Крем показан при субклинической папилломовирусной инфекции. В России препарат не зарегистрирован.

Большинство специалистов указывает, что наиболее разумно применять интерфероны, их индукторы и стимуляторы иммунитета как дополнительную терапию, назначаемую на фоне реализации деструктивных методов. Воздействие на иммунные механизмы позволяет снизить риск возникновения рецидивов. Также уделяется внимание комбинированной терапии при избавлении от упорных, вяло поддающихся устранению папиллом. Сейчас существует целый ряд методик, направленных на сочетание иммунных медикаментов и других методов – криотерапии, электрокоагуляции, солкодерма и других.

Так, приводятся данные по использованию ИФ совместно с лазеротерапией, что является более эффективным (успех в 52-81,5% случаев), нежели один их названных способов лечения (прогресс у 19-61%). Процедура СО2-лазерного иссечения участка и назначение малых доз интерферонов альфа (1-3 млн МЕ раз в сутки на протяжении недели с перерывами на месяц и повторением цикла 3-4 раза) приводит к исчезновению бородавок и снижает риск повторного их появления. Если же целью терапии есть удаление остроконечных кондилом, то комплекс (лазерная терапия или электрокоагуляция + месяц применения геля с бета интерферонами в дозе 0,1 млн МЕ/г 5 раз в день) становится неплохим способом избежать рецидива.

The Condylomata International Collaborative Study Group указывает на то, что устранение всех заметных на коже кондилом при помощи СО2-лазера и последующее использование О±-ИФ (трижды в неделю на протяжении месяца) не приводит к нужному эффекту по сравнению с плацебо (избавление от заболевания у 18%, повторное развитие у 35%). По информации M. R. Hopel и соавторов, комбинация интерферонов альфа в виде 3-6-дневных курсов с перерывом на 2 недели и механических и/или хирургических методов дает положительный результат при лечении упорных бородавок и кондилом, но не избавляет пациента от рецидивов, которые возникают в половине случаев.

Устранение крупных кондилом ануса осуществляется в несколько этапов: хирургическое удаление, последующее прижигание и введение интерферонов бета в дозировке 500 тыс МЕ единовременно в прямую кишку. Число рецидивов после такого лечения составляет 12% (если применялся ИФ) и 39% – без него.

О эффективном лечении можно говорить при воздействии на иммунитет при помощи индукторов эндогенного ИФ и прочих стимуляторов защитной функции организма. В России эти препараты представлены в ассортименте: Гепон , Ридостин , Неовир , и другие. Общее и местное применение позволяет улучшить итоговый показатель терапии и избежать рецидивов. О положительном эффекте свидетельствует накладывание Гепона на пораженные участки, после обработки их любым из механически методов, заживление проходит быстрее и бородавка не растет вновь.

Также отмечается положительный эффект при использовании Иммуномакса . Назначается он в сочетании с любым из механических методов при рецидивирующих остроконечных кондиломах. После удаления новообразований производят внутримышечное введение Иммуномакса по 200 единиц раз в сутки. Схема лечения периодическая, задействованы 1-3-й, 8-10-ый дни. Отсутствие повторного разрастания кондилом выявлено у 68% пациентов, дополнительные сеансы деструкции позволяют достичь результата у 98% (данные за три месяца).

На сегодняшний день практически нет исследовательских работ, освящающих вопрос выделения ВПЧ из очагов поражений до и после лечения. При назначении Иммуномакса происходит устранение ВПЧ из поврежденной зоны. Лечение позволяет сократить количество пациентов, у которых выявлен положительный результат ДНК на вирус, практически в полтора-два раза – для ВПЧ высокого риска онкогенности уменьшение наблюдается с 48,9 до 21,3%, а для низкого – с 48,9 до 34%. До момента воздействия препаратом вирусы первой группы выявлены у 63,8% больных, после – лишь у 19,2%. Микроорганизмы с низким риском онкогенности до терапии прослеживаются у 61,9%, а после – у 25,6%. Исходя из этих данных, есть основания полагать, что иммуномакс допустимо использовать при монотерапии во время бессимптомного носительства ВПЧ. Подобный факт помогает избежать развития у женщин цервикальной дисплазии (эрозии шейки матки) и рака шейки матки при выявлении папилломовирусной инфекции. При терапии предраковых состояний деструктивным методом избавиться от ВПЧ генитального тракта в некоторых случаях помогает сочетание стандартной терапии и Иммуномакса. Комбинация методов лечения, подразумевающие использование нескольких методов, признана наиболее эффективной и безопасной в плане возникновения рецидивов.

Отсюда следует, что на сегодня существует достаточное количество методов устранения аногенитальных папиллом. Их эффективность оценивается исследователями по-разному и колеблется в пределах 50-94%. Однако нет какого-то универсального метода лечения, который бы хоть один из авторов взялся назвать панацей, виной этому – частота рецидивов.

Терапия определяется в каждом отдельном случае индивидуально. Количество рецидивов не имеет прямой связи с тем, какой из методов был использован при лечении. Статистика говорит о повторном появлении заболевания в течение 3 последующих месяцев у 25-30% пациентов. Возобновление роста бородавок происходит из-за реактивации инфекции, а не из-за нового заражения. Если меры не принимаются, то папилломы могут разрешиться сами по себе, не изменяться или, наоборот, прогрессировать. Также учитывается тот факт, что вирус способен сохранять функционально активное состояние, но при этом никаких жалоб от пациента не поступает.

Сопутствующие действия при лечении аногенитальных бородавок

Назначая терапию и производя удаление очагов поражения, необходимо учитывать и решение других задач:

Диагностика и излечивание у пациентов с аногенитальными папилломами других заболеваний, передающихся половым путем (а также партнеров больных);

Исследование всех пациентов женского пола с бородавками в зоне половых органов и анального отверстия на наличие цервикальных внутриэпителиальных новообразований;

Отслеживание очагов этих новообразований, предотвращение их перехода в злокачественные;

Лечение аногенитальных бородавок и опухолей на ранних стадиях, при ярко выраженной клинической картине, неоплазий сложных форм и плоскоклеточной карциномы;

Информирование пациентов об использовании презервативов и избирательном подходе к партнерам в целях предотвращения заражения ВПЧ и другими инфекциями, передающимися при половом контакте.

Catad_tema Вирусология - статьи

Папилломавирусная инфекция: современная точка зрения на проблему

Е.В. Файзуллина
Казанский государственный медицинский университет

Генитальная папилломавирусная инфекция является распространенным заболеванием, передающимся половым путем. Вирус папилломы человека (ВПЧ) - высокоспецифичная в отношении человека инфекция, обладающая способностью инфицировать эпителиальные клетки, вызываемая вирусом из семейства Papovaviridea. Инфицирование ВПЧ половых органов, так же как и кожных покровов, происходит при наличии микротравм, при этом резервуаром ВПЧ-инфекции служат уретра, бартолиниевы железы, семенная жидкость. Идентифицировано более ста видов ВПЧ, из которых 35 инфицируют урогенитальный тракт человека, вызывая поражение покровного эпителия кожи и слизистых оболочек половых органов. ВПЧ-инфекция является наиболее распространенной инфекцией, передаваемой половым путем (ИППП), которой инфицирована большая часть сексуально активного населения. Кроме этого, папилломавирусы - единственная группа вирусов, для которых доказана индукция опухолей у человека. Число инфицированных в мире за последнее десятилетие увеличилось в 12 раз (Молочков В.А., 2004).

МКБ X пересмотра, раздел А 63. Аногенитальные бородавки.

Этиология

Вирус, относящийся к роду А семейства Papovaviridea, сохраняется при температуре 50?С в течение 30 минут. В процессе репликационного цикла геном вируса экспрессирует от 8 до 10 белковых продуктов; за онкогенные свойства вируса ответственны онкопротеины Е6 и Е7. По онкогенной активности различают ВПЧ низкой степени риска - HPV6, 11,42,43,44; средней – HPV31,33,35, 51,52, 58 и высокой - HPV16, 18,45,56 степени риска. Одним или более типами ВПЧ инфицировано не менее 50% взрослого населения, живущего активной половой жизнью, в большинстве случаев генитальная ВПЧ-инфекция у них является нераспознанной, протекающей субклинически или асимптомно. Генитальная ВПЧ-инфекция имеет высокую контагиозность; заражение при однократном половом контакте происходит примерно в 60% случаев.

Патогенез

Инвазия вируса происходит через микроповреждения тканей. ВПЧ инфицирует стволовые клетки базального слоя, которые затем являются постоянным источником инфицирования эпителиальных клеток. Вирусы инфицируют делящиеся незрелые клетки базально-клеточного слоя, находящиеся близко к поверхности, что во многом объясняет частоту инфицирования шейки матки и нижней трети влагалища и вульвы.

Вирусная ДНК включается в ядерный материал клетки хозяина. Интегрированная форма ВПЧ способна к злокачественной трансформации, поскольку вирусная ДНК начинает контролировать клеточный генетический материал для воспроизводства ВПЧ-кодированных белков. Интеграция ВПЧ высокого риска в клеточный геном хозяина усиливает продукцию двух онкопротеинов - Е6 и Е7, взаимодействующих с эндогенными клеточными регуляторными белками, ведущими к дерегуляции цикла клеточной прогрессии, что является разрешающим моментом в формировании цервикальной неоплазии, образованию плоских кондилом, невидимых вооруженным глазом (Прилепская В.Н., 1997).

Однако по мнению В.А. Молочкова и соавт. (2004), инфицирование эпителиальных клеток ВПЧ является необходимым, но не достаточным событием для развития рака. Для формирования необратимой неоплазии необходимы следующие факторы: во-первых, активная экспрессия генов Е6 и Е7, причем высокоонкогенных типов ВПЧ-16 и 18; во-вторых, индукция метаболических механизмов конверсии эстрадиола в 16-ОН; в третьих, индукция множественных повреждений хромосомной ДНК в инфицированной клетке, которая завершает процесс перерождения.

Первая стадия неоплазии CIN I характеризуется активной репликацией вируса и его бессимптомным выделением. Опухолевая трансформация возникает с большей вероятностью при взаимодействии ВПЧ с другими инфекционными агентами (цитомегаловирусы, вирус простого герпеса 2 типа, С. trachomatis, микоплазма и уреаплазма).

Факторы риска

ВПЧ является необходимым, но не достаточным фактором цервикальной неоплазии. Предрасполагающими факторами риска для развития заболевания могут быть: неблагополучный социально-экономический статус и сексуальное поведение, нарушения клеточного и гуморального иммунитета, сопутствующие сексуально-трансмиссивные заболевания (гонорея, сифилис герпес, трихомониаз хламидиоз и т.д.), молодой возраст, курение, беременность, дисбиоз вагинального биотопа, гипо- и авитаминозы (Марченко Л.А., 2001).

Риск ВПЧ-инфекции наиболее высок у гомосексуалистов. Не исключены случаи перинатальной передачи инфекции младенцам, рожденным от инфицированных матерей во время родоразрешения через естественные родовые пути, за счет аспирации околоплодных вод, цервикального или вагинального секрета; случаи папилломатоза гортани, трахеи, бронхов у детей, рожденных с применением операции кесарева сечения, что, по мнению ряда авторов, свидетельствует о возможности трансплацентарной передачи инфекции и нецелесообразности применения кесарева сечения с единственной целью - предупреждения заражения новорожденного ВПЧ (Koutsky L.A., Kiviar N.B.,1999).

Течение заболевания и клинические разновидности

Инкубационный период при аногенитальных бородавках составляет от 1 до 3 месяцев. В большинстве случаев ВПЧ-инфекция не манифестирует сразу, оставаясь некоторое время асимптомной. Прогрессия ВПЧ-инфекции высокого онкогенного риска в цервикальную интраэпителиальную неоплазию и рак in situ обычно происходит в сроки от 5 до 30 лет.

1. Клинические формы (видимые невооруженным взглядом):
1.1. Экзофитные кондиломы (остроконечные типичные, паппилярные, папуловидные);
1.2. Вестибулярный паппиломатоз (мелкие паппиломовидные образования преддверья влагалища).

2. Субклинические формы (не видимые невооруженным глазом и бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/ или цитологическом или гистологическом исследовании):
Плоские кондиломы (типичная структура с множеством койлоцитов);
Малые формы (различные поражения метапластического эпителия с единичными койлоцитами);
Кондиломатозный цервицит/вагинит.

3. Латентные формы (отсутствие клинических, морфологических или гистологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ);

4. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (плоскоклеточные интраэпителиальные поражения):
CIN - CIN 1 - слабо выраженная дисплазия +/- койлоцитоз, дискератоз;
4.2 CIN II - выраженная дисплазия +/- койлоцитоз, дискератоз;
4.3 CIN III или CIS - тяжелая дисплазия или карцинома in situ+/- койлоцитоз, дискератоз;
4.4 Микроинвазивная плоскоклеточная карцинома.

Клинические проявления ВПЧ-инфекции могут быть следующими: остроконечные кондиломы, фиброэпителиальные образования на поверхности кожи и слизистых на тонкой ножке, на широком основании в виде одиночных узелков, либо в форме множественных выростов по типу «цветной капусты».

Поверхность покрыта многослойным плоским эпителием по типу дискератоза. В подлежащей строме имеются атипичные сосуды, явления воспаления. Локализация ОК различна, в основном, в местах возможной мацерации: клитор, малые половые губы, устье уретры, влагалище, шейка матки, анус.

Манифестация генитальной ВПЧ-инфекции сопровождается появлением генитальных бородавок. Экзофитные формы остроконечных кондилом представляют из себя типичное проявление инфекции, обусловленной доброкачественными типами вируса ВПЧ6 и ВПЧ11. Эндофитные кондиломы могут быть плоскими и инвертированными, располагаются на шейке матки и имеют вид плоских или слегка возвышающихся бляшек, определяются при расширенной кольпоскопии.

Субклиническая форма болезни обнаруживается только при кольпоскопии в виде мелких плоских бородавок или устанавливается на основании характерной гистологической картины в виде койлоцитоза. Отсутствие клинических и гистологических признаков инфекции при выявлении ДНК ВПЧ свидетельствует о латентной или асимптомной инфекции.

Наружное отверстие уретры у женщин поражается в 4-8% случаев, более глубокое поражение мочеиспускательного канала вызывает явления вялотекущего уретрита.

Анальные бородавки чаще встречаются у лиц, практикующих анальный секс, и редко располагаются выше зубчатой линии прямой кишки. У лиц, практикующих орально-генитальные контакты, генитальные бородавки могут поражать губы, язык, небо.

Генитальные бородавки, как правило, бессимптомны, и часто случайно выявляются при осмотре или на основании Pap-мазка. В связи с этим вначале больные не предъявляют жалоб на связанный с ними дискомфорт. Однако, крупные, травмированные, изъязвленные или подвергшиеся вторичной инфекции бородавки сопровождаются зудом, болью, неприятным запахом. Уретральные бородавки у мужчин могут вызывать раздвоение струи мочи, обструкцию уретрального отверстия.

У больных с нарушением клеточного иммунитета (ВИЧ-инфекция, иммуносупрессивная терапия, беременность), - развиваются очень крупные генитальные бородавки - гигантская кондилома Бушке-Левенштейна, инвазивная и деструирующая опухоль, ассоциирующаяся с ВПЧ 6 и 1 1 типа.

ВПЧ-инфекция, обусловленная типами вируса высокого онкогенного риска (ВПЧ-16 и 18), является этиологическими агентами довольно гетерогенной группы заболеваний: бовеноидный папулез, цервикальная интраэпителиальная неоплазия, рак шейки матки, реже - рак влагалища, вульвы, ануса (Баткаев Э.А. с соавт., 2001; Киселев В.И., Киселев О.И., 2003).

Бовеноидный папулез ассоциируется с ВПЧ-16, а также с другими типами ВПЧ - 1, 6, 11, 18, 31-35, 39, 42, 48, 51-54 и проявляется плоскими папулами и пятнами с гладкой, бархатистой поверхностью. Заболевание обычно развивается у мужчин, имеющих много половых партнеров. У партнерш таких пациентов выявляется инфекция ВПЧ шейки матки и цервикальной интраэпителиальной неоплазии. Течение бовеноидного папулеза обычно доброкачественное. У некоторых больных бовеноидный папулез может персистировать годами, трансформируясь (особенно у лиц пожилого возраста) в плоскоклеточный рак.

Диагностика папилломавирусной инфекции

Лабораторная диагностика ВПЧ-инфекции проводится на основании цитологического, гистологического исследования биоптатов, определения антител к ВПЧ, обнаружения ДНК ВПЧ и онкобелка Е7.

Клинический осмотр наружных половых органов, вульвы, влагалища следует проводить при хорошем освещении. Для выявления субклинической генитальной ВПЧ-инфекции проводится расширенная кольпоскопия. Ложноположительные результаты при этом методе обычно являются следствием воспалительных и дискератических процессов вульвы и влагалища.

Кольпоскопия и биопсия показаны всем женщинам с цервикальной интраэпителиальной неоплазией класса II (CIN II) или класса III (CINIII), независимо от подтверждения у них наличия ВПЧ-инфекции.

Наиболее простые методы для идентификации ВПЧ - иммунологические методы: РСК, ИФА, ПИФ.

Диагностика ВПЧ-инфекции шейки матки включает тестирование по Папониколау (РАР-тест). Молекулярно-биологические методы реакция гибридизации in situ, ПЦР, ДНК-зонд. Гистологическое исследование биоптатов тканей эпителия и эпидермиса используются и при малосимптомных или асимптомных формах вирусных заболеваний гениталий. Использование молекулярно-биологических методов исследования целесообразно для доказательства наличия ВПЧ с его типированием, так как и ДНК-гибридизация, и полимеразная цепная реакция позволяют выявить онкогенные типы вируса 16 и 18.

Основным методом диагностики ВПЧ является цитологический - обнаружение койлоцитарных клеток в биоптате эпителия шейки матки (клетки МПЭ промежуточного и поверхностного типа с многоядерным строением), патогномоничные для ВПЧ.

При гистологическом исследовании генитальных бородавок обнаруживается умеренное утолщение рогового слоя с папилломатозом, паракератозом и акантозом; могут присутствовать фигуры митоза. Диагностически важным считается наличие в глубоких участках мальпигиева слоя койлоцитов - больших эпителиальных клеток с круглыми гиперхромными ядрами и выраженной перинуклеарной вакуолизацией.

Лечение

При выборе метода лечения ВПЧ-инфекции учитывается анамнез, соматический статус, предшествующая противовирусная терапия, локализация, количество, размеры остроконечных и плоских кондилом. Тактика лечения должна быть индивидуальной с учетом переносимости тех или иных методов лечения. Местное лечение АБ направлено на удаление кондилом и атипически измененного эпителия, с применением различных видов химических коагулянтов, цитостатиков и физиохирургических методов лечения. После удаления папилломатозных разрастаний для профилактики рецидива АБ необходима местная и общая терапия противовирусными препаратами, индукторами интерферона, неспецифическими иммуномодуляторами. Больных с папилломавирусной инфекцией следует предупредить, что данное заболевание является сексуально трансмиссивным, поэтому обследование и лечение необходимо проводить обоим партнерам, а на период терапии и ближайшие 6-9 месяцев рекомендовать барьерные методы контрацепции.

Местное лечение ВПЧ (данные приведены по Подзолковой Н.М. с соавт, 2007).

1. Цитотоксические методы терапии:
   Подофиллин - 10-25% раствор. Подофиллинотоксин 0,5% раствор или гель. Смола с цитотоксическим действием. Раствор наносится на патологически измененный участок, смывается через 4-6 часов с интервалом 3-6 дней. Курс лечения - 5 недель.
   Кондиллин - 0,5% раствор, аналог подофиллотоксина, наносится аппликатором на пораженные участки, избегая попадания на здоровую кожу. 2 раза в день, курс лечения - 3 дня.
   Ферезол - смесь 60% фенола и 40% трикреазола. Обработка кондилом проводится 1 раз в 10 дней до клинического эффекта.
   5-фторурацилл - 5% крем. Цитотоксический препарат для лечения кондилом. Применяют 1 раз в день на ночь в течение 10 дней.
   Препараты с цитотоксическим, антимитотическим механизмом действия не применяют для лечения перианальных, ректальных, уретральных, вагинальных и цервикальных бородавок. Возможны побочные реакции: рвота, тошнота, мокнущие дерматиты. Не рекомендуют наносить препарат на площадь более 10 см2. Препараты противопоказаны беременным и детям.
2. Химические деструктивные методы терапии:
   Солкодерм - смесь органических и неорганических кислот. Наносится на пораженный участок аппликатором после обработки спиртом. Одновременно обрабатывается площадь до 4-5 см. Перерыв между сеансами 1-4 недели. Возможно применение препарата для лечения ПВИ вульвы и промежности у беременных.
   Эпиген спрей - основное действующее вещество глицирризиновая кислота - обладает противовирусным, противозудным, иммуномодулирующим, интерфероногенным действием. Лечение проводится путем орошения поверхности элементов 6 раз в день в течение 7 дней. При локализации бородавок во влагалище препарат можно применять с помощью вагинальной насадки 3 раза в сутки в течение 5 дней. Оставшиеся элементы удаляют методамифизической или химической деструкции, после чего проводится повторный курс обработки эпителизирующихся участков эпигеном.
   Трихлоруксусная кислота - 80-90% раствор. Препарат вызывает локальный коагуляционный некроз. Возможно назначение беременным. Курс лечения 6 недель: одна аппликация в неделю. Препарат наносится только на измененную поверхность, избегать попадания на здоровые ткани. Эффективность лечения - 70%, если после рекомендуемого курса лечения нет положительной динамики, показаны физические деструктивные методы лечения с системным назначением иммунокоррегирующих и противовирусных препаратов
3. Физические деструктивные методы лечения:
   Диатермокоагуляция - методика противопоказана при наличии кардиостимулятора у пациентки или нарушения сердечного ритма органического генеза. Оставляет грубые рубцы на коже и слизистых.
   Лазеротерапия - удаление образований с помощью высокоэнергетического лазера, проводится как в стационаре, так и в амбулаторных условиях. Лазервапоризация шейки матки производится без предварительного обезболивания на 5-7 день менструального цикла. Лазеркоагуляция аногенитальных бородавок проводится в первую фазу менструального цикла в условиях инфильтрационной анастезии. Лечение крупных элементов аногенитальных бородавок проводится по частям многократными сеансами. Радиохирургия - удаление новообразований с помощью высокочастотной электрохирургии. Эффект разреза достигается без физического мануального давления. В режиме электродиссекции рекомендуется для удаления остроконечных кондилом вульвы, влагалища, аноректальной области. В режиме электрокоагуляции - для удаления генитальных бородавок, плоских кондилом шейки матки, дисплазий. Площадь обработки не должна превышать 5 кв.см.
   Криодеструкция - удаление новообразований с помощью жидкого азота.
   Метод криодеструкции обеспечивает гибель опухолевых клеток путем образования вне- и внутриклеточных кристалликов льда, с последующим некрозом ткани, а также активации гуморального и клеточного иммунного ответа макроорганизма на криовоздействие. Эффект достигается однократной аппликацией криозондомзицией 10-12 секунд. При необходимости через 1-2 недели проводят повторную процедуру.
   Хирургическая эксцизия. Противопоказаниями для физико-хирургических методов лечения являются: острые воспалительные заболевании половых органов, злокачественные новообразования, при распространенности процесса выше нижней трети цервикального канала, так как невозможно контролировать границы воздействия на ткани.
   В настоящее время физические методы считаются наиболее эффективными в патогенетическом лечении папилломавирусной инфекции, имеют минимальное число осложнений и противопоказаний.
4. Неспецифическая противовирусная терапия:
   «ПАНАВИР» - раствор в ампулах по 5,0 мл, бесцветный, прозрачный, без запаха. Препарат назначается внутривенно в дозе 5,0 мл с интервалом 48 часов. Курс лечения составляет 5 инъекций (25,0 мл), 0,002% защитный гель Применяется местно в качестве монотерапии при ограниченных проявлениях АБ и после деструктивного или хирургического лечения для профилактики рецидивов и осложнений, а также быстрой регенерации кожи и слизистых. 2-3 раза в день 2-3 недели.
   Ридоксоловая 0,5% и бонавтоновая 2% мази - наносят на пораженные участки, 5-6 раз в день в течение 2-3 недель.
   «Индинол» - препарат, производное индинол-3-карбинол, избирательно ингибирует эстрогензависимую экспрессию гена Е7, вызывает апоптоз клеток, инфицированных ВПЧ. Препарат выпускается в капсулах в дозе 200 мг. Курс лечения составляет 400 мг в день в течение 10-12 недель.
5. Иммунотерапия:
   Использование интерферонов в комплексном лечении ПВИ эффективно не только для терапии заболевания, но и для предупреждения клинических рецидивов. Производные интерферонов рекомендуют использовать как до, так и после деструктивных и хирургических методов лечения ПВИ.
   Человеческий лейкоцитарный интерферон (ЧЛИ) в виде аппликаций 14 дней, инъекции внутрикондиломно или под папиллому (ЧЛИ 100-500 тыс. ME; до 1 млн ME суточная доза). 3 раза в неделю в течение 3 недель.
   Свечи «Реаферон» 10 тыс. ME или «Виферон» 100 и 500 тыс ME3 раза в неделю в течение 3 недель.
   Интерфероновая мазь 40 ME - наружно 3 раза в день в течение 10 дней.
6. Адаптогены:
   экстракт китайского лимонника, элеутерококк.
   Витамины групп: В, D, аскорбиновая кислота, токоферолацетат (по общепринятой схеме).
   Седативные препараты: экстракт валерианы по 1 таблетке 3 раза в день 2-3 недели, «Персен» по 1 таблетке 2 раза в день 3-4 недели, «Новопассит» по 1 таблетке 2 раза в день 14 дней, «Реланиум» по 1 таблетке на ночь 10 дней.
   Требования к результатам лечения - достижение клинического излечения, уменьшение числа рецидивов.
   Последующее наблюдение. С целью выявления предраковых диспластических состояний у женщин, инфицированных HPV 16, 18 типа, необходимо 2 раза в год проводить цервикальные цитологические и молекулярно-биологические исследования в сочетании с кольпоскопией.
7. Вакцинация «Гардасил» - вакцина против вируса папилломы человека квадривалентная рекомбинантная (типов 6, 11, 16, 18). Регистрационный номер: ЛС-002293 от 24 ноября 2006 г. Суспензия для внутримышечного введения. Квадривалентная вакцина против вируса папилломы человека (ВПЧ) представляет собой стерильную суспензию для внутримышечного введения, приготовленную из смеси высокоочищенных вирусоподобных частиц (ВВЧ) рекомбинантного основного капсидного белка (11) ВПЧ 6, 11, 16 и 18. Белки L1 продуцируются путем раздельной ферментации в рекомбинантных Saccharomyces cerevisiae CANADE ЗС-5 (штамм 1895) и образуют ВПЧ путем самосборки. ВВЧ для каждого типа очищаются и адсорбируются на алюминийсодержащем адъюванте (аморфный гидроксифосфатсульфат алюминия).
   Иммунобиологические свойства: Проведение полного курса вакцинации приводит к образованию специфических антител к четырем типам ВПЧ 6, 11, 16 и 18 - в защитном титре более чем у 99% вакцинированных на период не менее 36 месяцев во всех возрастных группах. Вакцина «Гардасил» обладает практически 100%-ной эффективностью в предотвращении индуцированных 6,11, 16 и 18 типами ВПЧ раковых заболеваний половых органов, предраковых эпителиальных дисплазий и генитальных кондилом. Вакцина «Гардасил» показана к применению детям и подросткам в возрасте от 9 до 17 лет и молодым женщинам в возрасте от 18 до 26 лет для предупреждения перечисляемых далее заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека типов 6, 11, 16 и 18:

В течение трех лет (2006-2008 гг.) нами были обследованы и пролечены 650 женщин с аногенитальными бородавками (АБ). Данные представлены в таблице 1.

Таблица 1 .
Группы пациенток по локализации и распространенности АБ

Таблица 2 .
Число сеансов радиоволновой деструкции АБ, требующихся для достижения стойкой ремиссии заболевания у женщин

Пациенткам применялся деструктивный метод удаления с помощью радиоволнового излучателя фирмы «Сургитрон» (США), с последующим противовирусным лечением препаратом «Панавир» в виде пяти внутривенных инъекций 0,04 мг/мл раствора по схеме введения на первый, третий, пятый, восьмой и одиннадцатый дни лечения. Препарат вводился медленно струйно. Места удаления обрабатывались гелем «Панавир» ежедневно 3 раза в день до полного заживления мест деструкции.

Наибольшему число женщин первой (58,8%) и четвертой (61,1%) клинических групп, для достижения стойкого клинического эффекта потребовалось два сеанса деструкции. Чем более распространенным был патологический процесс (чем больше порядок и номер групп), тем большее число сеансов радиоволновой деструкции требовалось для достижения стойкого клинического результата. При этом лечение препаратом «Панавир» было эффективным в 86,5% случаев у пациентов всех пяти клинических групп.

Полученный клинический эффект во многом объясним высоким противовирусным эффектом препарата. Активной субстанцией «Панавира» является растительный полисахарид, полученный из растения Solanum tuberosum и относящийся к классу высокомолекулярных гексозных гликозидов сложного строения: глюкоза (38,5%), галактоза (14,5%), рамноза (9%), манноза (2,5%), ксилоза (1,5%), уроновые кислоты (3,5%)

«Панавир» обладает цитопротективным действием, защищая клетки от воздействия вирусов, поскольку способен тормозить их репликацию в инфицированных культурах клеток, что приводит к существенному снижению инфекционной активности вирусов.

«Панавир» индуцирует синтез интерферона в организме, повышает жизнеспособность инфицированных клеток. Механизм действия препарата основан на препятствии адгезии вируса в клетку посредством ингибирования пенетрации и препятствию раскрытия вирусного капсида. На следующем этапе препарат действует на транскрипцию ДНК вируса с последующим нарушением репликации вирусной ДНК и нарушением синтеза капсидных белков, что приводит к нарушению сборки вирусных частиц и окончательной гибели вирусной клетки.

Считаем целесообразным применение препарата «Панавир» в комплексном лечении АБ различных локализаций.

Литература

1. Баткаев Э.А., Кицак В.Я., Корсунская И.М., Липова Е.В.Вирусные заболевания кожи и слизистых: учебное пособие, М.,2001.
2. Киселев В.И., Киселев О.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. СПб-М., 2003.
3. Марченко Л.А. Генитальный герпес. Новые клинические аспекты. Проблемы репродукции 2001; 4: 29-33.